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        上市生物創新藥企業近來頻頻破發、資本市場上出現低迷，不少投資機構望而卻步。生物創新藥企業一會兒受資本熱捧噴薄而發、扎堆出新上市;一會兒又在股市上折戟沉沙、接連破發。

        記者近日走訪了部分有代表性的生物創新藥企業：國內新藥研發投入資金名列前茅的企業——恒瑞醫藥、中國第一個獲批生物創新藥的生產企業——貝達藥業、中國做原創新藥并填補國內空白頭部企業——亞盛醫藥等企業和一些行業專家，調研創新藥產業的發展現狀及背后原因。

上市生物創新藥企頻頻破發背后

        2021年下半年至今，越來越多的國內上市生物醫藥科技企業遭遇破發。去年12月底，已在美國、香港地區上市的百濟神州登陸科創板當天即破發，股價下跌16.42%。今年1月科創板生物藥企亞虹醫藥、邁威生物上市當天破發。據一互聯網醫藥平臺的不完全統計，去年港股上市了34家藥品和生物科技企業，其中24家破發。

        業內人士告訴記者，創新藥企破發及其在資本市場低迷的主要原因是投資人大量集中投資“跟隨創新”項目，藥品上市后陷入惡性價格戰，企業商業化結果無法達到資本預期。在這種情況下，部分創新藥企不被資本市場看好。

        “和前幾年不同了，現在創新藥估值太高了，我們不敢投。”國內一家風險投資機構的投資人告訴記者。“很多投資人出現了觀望狀態。”創新藥研究機構“同寫意論壇”創始人程增江博士告訴記者，破發還產生了多米諾效應，“過去投創新藥都從臨床二期或三期(新藥上市需要經過一、二、三期臨床試驗)才介入。現在如果到臨床三期再投資的話，一方面估值太高了，另一方面未來創新程度加大、獲批風險大大提高。因此，投資的一個趨勢是把投資向研發前期轉移，比如臨床一期、甚至更早的化合物開發階段。這樣投資時估值低，風險降低。”

國家出臺政策鼓勵國產創新藥發展

        生物創新藥在全球都是朝陽產業，具有較大的臨床價值、能解決患者無藥可醫。10多年前，我國99%都是仿制藥，基本上沒有真正的創新藥。“2011年，我國第一個創新藥(治療非小細胞肺癌)凱美納上市前，兩個同類進口藥一個月治療費用分別是1.65萬元、1.98萬元，很多國內患者無力負擔。凱美納上市后定價比進口藥低30%至40%，降低了患者的負擔，帶動了進口藥降價。此外，凱美納上市后為惠及更多的患者，采取了免費贈藥的方式。”貝達藥業董事長丁列明說，發展創新藥對患者、對節約國家醫保資金、對產業發展都具有重要意義。

        “我們既要有新藥，還要有能讓老百姓用得起的新藥。”國家藥監局相關人士說，只有創新才能研發出更多的質量高、療效優的新藥好藥，才能使更多的新藥好藥在中國上市，滿足公眾用藥急需。據悉，國家相關部門從2015年開始每年都出臺鼓勵藥品創新的政策。

        目前納入醫保藥品目錄的創新藥品種數已達到119個，而且首次入選的創新藥品平均降幅基本都在50%以上，越來越多的患者受惠于進入醫保的創新藥。我國用20年左右的時間把創新藥產業從空白做到了快速崛起，藥品管理制度逐漸與國際接軌，本土原創新藥也開始走向國際，填補了市場空白，滿足更多患者的需求。

資本助力生物創新藥產業快速發展

        “如果沒有持續穩定的投資，他們難以為繼。”程增江說，由于生物技術創新企業普遍規模較小、資金實力較弱，主要依靠社會資金支撐新藥研發。

        “業內和港交所反復溝通生物創新藥的情況，推動了港交所出臺了18A規章(放開未盈利生物醫藥企業的上市規則)，希望更多資金關注國內創新藥產業。”亞盛醫藥董事長楊大俊告訴記者，2017年香港證券市場18A出臺和2018年上海科創板對生物醫藥上市規則的放開，將我國生物醫藥產業進一步推向了投融資市場。據統計，2015年以來我國生物醫藥產業累計融資超過1.5萬億元人民幣。

        在資本的助力下，整個產業進入了快速發展期。相關報告和數據顯示，港交所目前一共有48家生物科技公司滿足18A規章上市，這些企業總市值達到7374.3億港元;近三年共有80多家生物醫藥企業登陸科創板。“十三五”期間，我國在研新藥數量躍居全球第二位，1000余個新藥申報臨床，47個國產創新藥獲批上市，較“十二五”翻一番。

        據國家藥監局藥品審評中心主任孔繁圃介紹，2021年，國家藥監局審評通過46個創新藥，其中有5個同類首個(First in class)藥品獲批上市，是歷史上最多的一年。蘇州工業園區管委會副主任倪乾說，蘇州工業園區已集聚生物醫藥企業1983家，2021年上半年生物醫藥產業產值達684億元、保持超過20%的增幅。

“跟隨創新”項目過多 產品陷入價格戰

        創新藥企業在井噴式發展的過程中，產業發展也出現了一些問題。

        “有的投資機構一口氣投十家研究同一抗癌靶點的企業。”業內人士說。據介紹，前幾年我國100多家企業投入研發PD-1(一個抗癌靶點)產品，藥品同一時期上市。“內卷式競爭不只是發生在PD-1抗體領域，其他靶點也存在。”恒瑞醫藥相關人士說。紅杉資本合伙人沈南鵬在今年兩會上指出，當前我國的新藥研發主要通過“跟”“改”“買”等路徑，集中在已發現已驗證、研發失敗率低的跟隨創新層面。

        中科院院士陳凱先說，我國藥物研發在某些方面存在著過度重復和擁擠的現象，一方面是因為自主創新能力不足，國外成功上市或處于臨床階段的項目，展現出一定前景，我們快速跟進，這樣就會出現成熟賽道上大家比較擁擠的情況。另一方面，投資機構也總是希望所投項目風險較小、回報周期短，比如國外同類產品已進入臨床，跟進的研發成功的概率就更高，這也是加劇一些領域過度擁擠的因素之一，現在的研發擁擠將來就可能變成市場擁擠。

        生物創新藥產業的特性是高風險、高投入、高收益，而資本傾向投風險低的。“國內原創藥不敢盲目投。在美國食品藥品監管局(FDA)獲批了或者美國權威雜志上發表論文的項目，我們才敢投。”上述風投機構人員告訴記者。一位資深業內人士說，很多投資人不太看得懂什么是原始創新，很多投資人是剛畢業的或者不是醫藥這個行業的，看不懂一些技術。

        “重復建設帶來了兩個問題，一是并不真正解決患者的臨床需求，二是后續商業化的風險更大，因為做的企業多、價格上不去。”業內人士說，PD-1的重復投資導致了產業重復過剩、臨床試驗和審批資源浪費，產品陷入價格惡戰，資本市場不買單。

做原始創新藥很難，但回報豐厚

        我國創新藥產業目前發展面臨的困境是，一方面資本為規避風險不愿意投真正的原創新藥;另一方面真正原創新藥企業渴望資金支持投入研發和創新。據悉，國際醫藥界有個通行的“雙十”說法：研制一款新藥平均要耗時10年之久，投入10億美元。據恒瑞醫藥透露，近五年研發累計投入達到170億元。

        “在新藥研發環境尚未成熟的中國，原創藥企從‘0’到‘1’的每一步都走得異常艱難：實驗失敗了，一次次推倒重來;臨床試驗沒有資金，四處借錢找錢……”丁列明說。

        “創新本身就很難，做全球原始創新藥就更難，這好比是要在奧運會上拿金牌。研發人員篩選出1萬個化合物，只有不到10個能進入臨床，新藥進入臨床也只有10%的成功率，最后可能僅有一兩個獲批上市，可謂九死一生。”楊大俊說。

        原國家食品藥品監督管理總局局長畢井泉在接受媒體采訪時說，面對九死一生的高風險，很多人會選擇放棄，但是臨床有需要，市場有需求，這就是機會，就是高回報的機會。丁列明透露，凱美納上市后第一年銷售收入破10億元。

我國創新藥產業正處在轉型關鍵期

        針對研發靶點扎堆、產業重復投入等現象，國家藥監局出臺指導文件，引導創新藥企回歸到以臨床價值為導向的研發思路上，有序競爭、避免社會資源的浪費。

        “如果把我國醫藥創新劃分為第一階段、第二階段。我國目前正處于從第一階段即以資本為驅動的階段，向以臨床需求為導向的第二階段轉型的關鍵時期。”中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖表示。

        以臨床需求為導向，是創新藥的核心價值所在。但這需要基礎研究的突破、扎實的轉化研究和充分的臨床驗證，對企業的實力和定力都是巨大的考驗。恒瑞醫藥相關人士說，我國乳腺癌患者迫切的臨床需求和少藥可用的困境是他們決定開發乳腺癌領域CDK4/6靶點的原因。歷經近9年的時間，恒瑞在國內第一家研制出治療新藥。目前全球其他三家治療該類疾病藥品的企業都是跨國藥企。

        “創新藥的高質量發展就是要做原始創新，做全球性最領先的。做從‘0’到‘1’的創新，這樣才能幫助患者改變無藥可醫的局面，并獲得全球市場的認可。”楊大俊說，美國同類藥品因副作用很大，被FDA給出黑框警告，謹慎使用。而亞盛醫藥研發且已經上市的原創新藥耐立克從數據上呈現更好的安全性的潛力，進一步解決了全球慢粒白血病耐藥患者尚無滿足的臨床需求。

        近日頒布的《“十四五”醫藥工業發展規劃》指出，展望2035年，我國醫藥工業實力將實現整體躍升;原創新藥和“領跑”產品增多，成為世界醫藥創新重要源頭;產品種類多、質量優，實現更高水平滿足人民群眾健康需求。

        畢井泉在接受媒體采訪時說，創新藥首先要解決未被滿足的臨床需求，也就是別人無藥可醫的急需，圍繞這個目標的創新，做成功的藥，那就是救命的藥。對于病人和其家庭來說，就意味著所有的一切。

        據悉，成功的創新藥企業就是首先實現了技術上的全球性創新，其次占領全球市場，豐厚的回報使其持續地擁有不斷創新的投入能力，產業實力越來越強。

《電鰻快報》