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    原標題：這家乙肝新藥生產企業19年前由北美留學團隊創立，登陸科創板“關鍵期”原研新藥飽受爭議，公司最新回應來了!

        2019年最后一天，乙肝新藥生產企業杰華生物在青島證監局進行輔導備案登記，有意向登陸科創板，輔導機構為國泰君安，境內主要經營實體為杰華生物技術(青島)有限公司。

        杰華生物的主要產品為治療乙型肝炎的“樂復能”，是種以免疫療法為基礎的蛋白質新藥。2018年4月，樂復能獲國家藥監局頒發的新藥證書，今年1月1日，正式進入國家醫保報銷目錄，納入醫保基金支付范圍。但這款原研新藥卻飽受爭議，癥結核心圍繞審批程序、藥品有效性與安全性展開。

        近日，證券時報記者走進這家極少對媒體開放的公司，探訪其生產設備、產品，采訪公司董事長劉龍斌等高管，解答公眾質疑。

        仿制藥賺“第一桶金”

        青島市嶗山區科苑緯三路是杰華生物青島生產基地所在，與海爾工業園相隔不遠，公司周邊是上市公司聚集區，還坐落著青島另外兩家上市公司，即康普頓與華仁藥業。

        杰華生物辦公樓以及生產基地多為新建，記者拍照時被走上前的保安人員阻止。

        杰華生物由北美留學團隊在2001年創立，科研中心在北美，生產工藝研發團隊在北京，生產基地則建于青島。青島生產基地于2016年7月投入批量試生產，共分三層，每層15000平米，每層高7米，為夾心結構，里面的發酵、純化、包裝、灌裝設備一應俱全，關鍵設備多是日本、德國廠家生產，但是廠房內并無人員在生產。

        帶領參觀的公司生產負責人稱，因為臨近春節，生產人員已經放假，所以工廠暫無生產人員。

        雖然只是三層車間，其產能則是巨大的。車間一年可以生產8000萬支藥品，每支價格為325元，也就是說，產值在260億元左右，這還是公司產品納入醫保降價43%之后的產值。上述帶領參觀的負責人介紹，生物醫藥產業不同于重工業，并不需要大量用地與廠房。

        杰華生物采用技術為基因改組技術(DNA shuffling)，2018年諾貝爾化學獎的一名獲得者利用的技術就是基因變化和選擇研究，不過他改造的蛋白質用在了工業領域。憑借這項技術，杰華生物研究開發了蛋白質藥物“樂復能”，英文名稱為Novaferon。樂復能是公司歷經18年研發的第一個NCE(New Chemical Entities)類藥物，其治療慢性乙型肝炎的適應癥已獲新藥證書并投產。除此之外，公司還研發了Nova-EPO與Nova-GM-CSF，這兩項藥物可分別用于促紅細胞生長、治療粒細胞減少癥。

        在杰華生物一間會議室內，掛著公司產品取得的美國專利證書。杰華生物的三款藥物已獲得美國、歐盟、日本、中國等主要國家100多項發明專利授權。Novaferon、Nova-EPO 擁有亞洲地區的不可撤銷的專利授權;而Nova-GM-CSF 擁有不可撤銷的全球專利授權。

        杰華生物具有諸多“第一”的名頭。樂復能是國內第一個原創蛋白質新藥，是30年來世界上首個全新種類乙肝治療新藥，是我國藥典委員會首次在世界衛生組織之前命名的新藥，也是山東省14年來第一個1類新藥。

        “我們只做原創新藥，也就是NCV。”采訪中，杰華生物董事長劉龍斌多次提及公司戰略方向。杰華生物創建團隊是一支北美留學團隊，劉龍斌做過科研與醫生，最終走向創業之路，于2001年創建杰華生物。劉龍斌認為，一個真正的生物新藥不論基因序列還是蛋白質結構均應為世界首創，能獲得世界發明專利保護。

        支撐杰華生物18年研發、生產的是公司自有資金，公司沒有引入一名外部投資者。雖然公司目前只做原研藥，但劉龍斌介紹了自己的“第一桶金”，上世紀90年代，他做的是仿制藥，在中國境內利用美國的技術做出仿制藥，然后銷往沒有專利保護的國家，這種經歷也為以后做生物創新藥打下產業基礎。2001年之后，與仿制藥徹底切斷，進入原研藥領域。

        毀與譽相伴相生，專利過百、原研藥已經生產并進入醫保報銷目錄、生產設備一應俱全，但社會上質疑杰華生物產品的聲音也一直存在。

        程序瑕疵：未獲乙肝臨床申請

        樂復能是杰華生物上市的第一款和唯一一款藥品，外界對公司的攻擊多來源于此藥。

        2018年4月12日，樂復能正式完成治療慢性乙肝疾病藥物的注冊申請，獲得國家新藥注冊批準(國藥證字S20180001，國藥準字S20180002)上市。

        公司為獲得注冊申請走過的步驟有瑕疵，核心問題是樂復能沒有乙肝臨床批件，僅有抗腫瘤的臨床批件卻被批準上市。

        在臨床研究中，杰華生物首先申報了治療腫瘤的適應癥，CDE(國家食藥監局藥品評審中心)和原CFDA(國家食藥監局)在一期臨床試驗后，批準了樂復能多瘤種二三期臨床研究。

        杰華生物回應，考慮到乙肝臨床前試驗沒有特殊材料，在倫理委員批準下，增加了樂復能治療慢乙肝的二三期臨床研究，并在完成臨床試驗后獲得了CDE的受理，在上市許可前，與杰華生物舉行了溝通會。按雙方確認的溝通會會議紀要，舉行了專家審評咨詢會，對樂復能治療乙肝的安全性和有效性進行了審核，絕大多數專家同意樂復能上市。

        另外，在審批過程中，CDE幾次向CFDA提交了質疑報告。而臨床試驗數據核查要點中，沒有規定臨床審批為一票否決。劉龍斌認為，這背后原因或為觸及了國際藥企巨頭的利益，是它們從中作梗，阻撓樂復能通過批準。

        劉龍斌還解釋，杰華生物的試驗都是按照美國標準進行，按照CFDA標準填報。杰華生物也正趕上了國家藥品審批的改革，較為幸運。杰華生物稱，國家藥監部門不因程序瑕疵而扼殺具有突破性療效的創新藥，體現了實事求是的科學精神。

        CDE根據專家會議形成的評價共識認為，樂復能3個月療程的數據對于慢性乙肝治療有初步療效，但對照評價共識，在試驗的主要療效指標、療程、3個月療程的停藥隨訪時間均與共識不符，因此現有治療還不能確證樂復能最終的有效性、不能評價其長期安全性。

        最終CDE給出了有條件批準上市的決定，被給出了并要求后續繼續開展相關臨床試驗以進一步提供數據。在批準上市以后 5 年內進行總結報告并遞交監管機構。如果更大規模臨床試驗結果不支持現有臨床結論，可能導致撤銷本品種批準文號。

        杰華生物對此解釋為，所有新藥在中國上市有效期為5年，之后都要通過審核與批準才繼續有效;創新藥存在很多問題需要回答，需提交更多有效性、安全性數據，這種審批方式是一種進步，PD1抗體和971都是有條件上市。

        在近日批準阿爾茨海默癥藥物971上市注冊申請的描述中，CFDA使用了“有條件批準”幾個字，并稱“要求申請人上市后繼續進行藥理機制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時提交有關試驗數據”。

        有效性和安全性受質疑

        除了樂復能的審批程序瑕疵，樂復能的有效性與安全性也被質疑。

        所有的結果要靠試驗說話。藥品的臨床研究主要就是證明藥品的安全性和有效性。而杰華生物的樂復能只進行了3個月的雙盲試驗，3個月的開放標簽治療。

        杰華生物的解釋為，使用樂復能單藥治療乙肝，在試驗沒有證實其療效前，對病人存在未知的風險：如數據不支持樂復能療效，則耽誤治療時間。此外，按照當時治療指南要求，乙肝用免疫治療藥物-干擾素治療的療程至少達到6個月時間，樂復能臨床雙盲試驗治療3個月的數據還不能完成分析和解除盲態，按倫理要求必須為試驗病人進行3個月的開放治療，由病人自愿選擇試驗用藥或對照物。中期分析顯示，3個月的雙盲治療完成后，所有試驗病人總體療效優于現有藥物，最后患者都選用樂復能作為后3個月的開放治療藥物。

        目前治療乙肝的藥物有兩類，即核苷(酸)類似物NAs以及干擾素藥物。而樂復能試驗對照藥物選用的只是普通干擾素類，有人據此質疑樂復能的有效性。

        杰華生物解釋，按照雙盲試驗要求，試驗藥物去與對照藥物在外觀、包裝、使用方法等必須盡量一致，而NAs是口服，樂復能只能注射且前期為每日一次，所以只能選擇干擾素而非NAs作為雙盲試驗對照藥，長效干擾素因用藥時間不同，為每周注射一次，也只能排除在試驗外。

        干擾素和NAs經過長期大規模臨床使用，大數據顯示常規單藥治療的E抗原轉陰率(表示肝細胞內乙肝病毒復制停止)都未達到30%。而杰華生物委托第三方分析顯示，樂復能3個月的HBeAg血清轉換率(E抗原轉陰、E抗體出現)的療效與普通干擾素和長效干擾素1年療效相當。

        至于安全性，樂復能在藥品說明書的不良反應一項所列較多，多數患者出現發熱、頭痛、乏力、肌肉酸痛、腸胃系統反應等，足足有三個自然段介紹了副作用。

        劉龍斌認為，中國很多藥此前副作用注明不多，這是不對的。比如，現在購買進口的抗生素，說明書里列明較多副作用，這是中國需要學習的方面。如果在藥品安全性基礎上，列明問題，并在摸索中解決，這是進步。

        另外，杰華生物官網顯示，樂復能分子系具有抑制病毒復制、腫瘤細胞增殖及免疫功能調節作用的廣譜免疫治療蛋白質藥物，其潛在臨床應用范圍可覆蓋病毒性疾病、腫瘤和自身免疫性疾病的治療。截至目前，樂復能實驗室研究結果顯示：樂復能對乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、禽流感病毒等有直接抑制作用;體外對14種腫瘤細胞系有較強的抑制腫瘤細胞增殖作用，如肝癌、腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、食道癌……

        有這么多的功能，樂復能豈非成了萬能藥?是否夸大了效果?劉龍斌稱，首先這只是研究的“潛力”。樂復能具備廣譜治療功效，近年廣譜治療概念在國內逐漸被接受。

        闖關科創板能否成功?

        2019年的最后一天，即12月31日，杰華生物在青島證監局輔導備案登記，輔導機構為國泰君安，意圖沖刺科創板。

        在輿論質疑聲中，杰華生物的前途并未可知。但杰華生物在資本市場上的動作大概率會越來越多。

        此前，杰華生物已在謀劃上市融資。2018年9月，在“山東省首家獨角獸企業入榜發布儀式”上，劉龍斌表示杰華生物已經啟動上市進程，擬于2019年在香港上市，但是如今將目光轉向科創板。

        如今杰華生物的所有投資均為高管出資，在2018年，杰華生物也曾試圖引進投資者，但最終不了了之。2018年4月，銀鴿集團試圖介入杰華生物，約定銀鴿集團和 iCapital Limited 共同設立離岸公司作為投資主體，通過受讓老股以及投資新股的方式以2.73億美元收購杰華生物1400萬股股份，占杰華生物擴大股份后的10%。

        劉龍斌向證券時報透露了當時的細節，包括談判細節、估值過程，銀鴿集團很有誠意，及時繳納保證金，現在仍有大量資金在杰華生物股東賬上，但是因為銀鴿集團內部有不少問題，最終決定終止。

        融資雖未成功，但給了杰華生物一個估值，若銀鴿集團投資成功，投后估值約為27.3億美元。

        至于證券時報記者提問的目前公司營收和利潤情況，劉龍斌并未詳細回答，而只是說“我們有不錯的盈利記錄，肯定成規模。”

        網上僅能查到的杰華生物營收數據顯示，“截至2018年11月，杰華生物的銷售額達到6億元，可貢獻稅收1億元以上”，此后再無最新數據。

        樂復能賽道寬廣，根據統計，中國有兩三千萬乙肝病人，每年有100萬人左右的新增病人， 僅山東省每年就有七八萬人。乙肝會導致肝硬化，進而導致肝癌，中國每年肝癌發病50萬人，占全球的一半，有80%的肝癌是由乙肝引起。中國正規治療的乙肝病人，為12%到15%之間，百分之八十幾的人還沒治療。每個病人治療費用為37萬元左右。

        劉龍斌認為，杰華生物計劃一年治療20萬病人，也就是病人總數的1%左右，占新增病人的五分之一。而且，藥物進入醫保之后，一般銷量會大幅增加。

        對于公司以后如何推進樂復能的抗腫瘤研究，劉龍斌稱，目前公司的研究，除了乙肝在中國已經批準，之后進行的新藥用途研究，都希望在國際上向全世界的監管系統申報，同步向中國申請注冊批準。

        有意思的是，至于公司擁有的三款藥物，哪一款最先可能拿到批文成為NCV，劉龍斌認為是Nova-EPO。“時間不敢完全確定，但是我們會盡快往前面趕。我覺得這一天不會太遠。”

        責任編輯：陳悠然 SF104

《電鰻快報》