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        人類胚胎體外模擬著床生長(zhǎng)過(guò)程(第6-12天)。　圖片來(lái)源：北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院官網(wǎng)

        草地貪夜蛾入侵，我科學(xué)家25天內(nèi)快速測(cè)序其基因組并確認(rèn)其來(lái)源。　圖片來(lái)源：中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院官網(wǎng)

        基因編輯“功能性治愈”艾滋病的操作流程。　圖片來(lái)源：北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院官網(wǎng)

        日本科學(xué)家計(jì)劃將人體細(xì)胞插入大鼠胚胎以培育人體器官。　圖片來(lái)源：《自然》官網(wǎng)

        站在12月的門檻上，2019年即將此去不回，不舍之余，回望是為了更好地前行。

        對(duì)于生物科技的理解，大多數(shù)人或開始于、或還停留在人類基因組計(jì)劃(HGP)對(duì)人類基因組的破譯，迎面到來(lái)的2020年，正是這個(gè)計(jì)劃啟動(dòng)的30周年。

        HGP是人們能探究生命在大分子層面究竟發(fā)生了什么的早期，HGP之后的30年，人們掌握的生物科技從“鉆木取火”階段大步邁進(jìn)聲、光、電、磁、核等互相協(xié)作、驗(yàn)證的“超能力”。

        生命之書中，千奇百怪的分子、百轉(zhuǎn)千回的機(jī)關(guān)、錯(cuò)綜復(fù)雜的機(jī)制……先是一點(diǎn)一點(diǎn)勾畫，后又成片成片展現(xiàn)，最精巧又妙不可言的機(jī)器轟鳴從推測(cè)、間接證明到能夠直接呈現(xiàn)在人類的視野中。

        同時(shí)，人類獲得越來(lái)越大的能量，細(xì)微至單個(gè)堿基、單個(gè)功能基團(tuán)的編輯，宏大至一個(gè)生命的人工再造……

        盡管如此，學(xué)界卻給出了“變化不大”的評(píng)語(yǔ)。12月19日，在中國(guó)最高醫(yī)學(xué)學(xué)府中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院的“由心講堂”上，中國(guó)工程院院士、北京大學(xué)第三醫(yī)院院長(zhǎng)喬杰說(shuō)，今年是《自然·醫(yī)學(xué)》雜志創(chuàng)刊25年，受邀表達(dá)對(duì)25年來(lái)生物科技進(jìn)展的看法時(shí)，科學(xué)家們紛紛表示：25年太短暫、變化不大;精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)還在途中……

        已知越多，無(wú)知的邊界越大。從這個(gè)角度看，對(duì)于生物科技進(jìn)展的評(píng)價(jià)也是一個(gè)哲學(xué)問(wèn)題。

        1

        追問(wèn)生命的最初 人類胚胎著床過(guò)程首次被解析

        每個(gè)細(xì)胞其實(shí)有著不同的基因組，即便是來(lái)自同一個(gè)人。

        隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)的成熟和精度越來(lái)越高，科學(xué)家們最在意的無(wú)疑是人類生命起源時(shí)，1顆受精卵“從哪里來(lái)”“到哪里去”。

        8月22日，《自然》雜志登載了北京大學(xué)湯富酬與喬杰聯(lián)合團(tuán)隊(duì)研究的最新突破，他們通過(guò)體外模擬人工受精卵著床，利用高精度單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，在人類歷史上首次解析人類胚胎著床過(guò)程。團(tuán)隊(duì)對(duì)6—12天胚胎細(xì)胞群中的所有單細(xì)胞一一詳解，進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化組動(dòng)態(tài)變化過(guò)程的重構(gòu)，再現(xiàn)了人類胚胎著床過(guò)程中細(xì)胞里發(fā)生的“故事”，為每個(gè)細(xì)胞“做記錄”，并匯集成對(duì)生命最初調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解。

        12天之后又會(huì)發(fā)生什么?由于倫理的限制，體外培養(yǎng)人類胚胎不得超過(guò)14天，科學(xué)家轉(zhuǎn)而用與人相近的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)一步研究。

        借助深耕多年建立的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎體外培養(yǎng)系統(tǒng)，中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所等單位的研究人員將受精卵的研究推進(jìn)至受精后20天，體外重現(xiàn)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物胚胎原腸運(yùn)動(dòng)。

        研究發(fā)現(xiàn)，在體外培養(yǎng)胚胎發(fā)育的第12—16天還能觀察到原始生殖細(xì)胞，這些特征是之前人類胚胎體外培養(yǎng)所未觀察到的。結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析，這項(xiàng)研究第一次提供了靈長(zhǎng)類動(dòng)物早期胚胎發(fā)育中羊膜細(xì)胞的基因表達(dá)特征，并重新定義了靈長(zhǎng)類動(dòng)物早期胚胎多種細(xì)胞類型。研究發(fā)表在10月31日的《科學(xué)》雜志上。

        相較而言，嚙齒類動(dòng)物生命的最初不會(huì)受困于材料的獲得。8月8日，《自然》雜志發(fā)表中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生化與細(xì)胞所)景乃禾等多位科學(xué)家成功繪制的小鼠早期胚胎發(fā)育過(guò)程中同時(shí)包含時(shí)間、空間信息的高精度細(xì)胞“成長(zhǎng)軌跡”三維立體圖，發(fā)現(xiàn)一部分內(nèi)胚層細(xì)胞極有可能“越過(guò)”上胚層直接來(lái)自于原始內(nèi)胚層，原本被認(rèn)為沿不同分化路徑而來(lái)的中胚層和外胚層細(xì)胞，則可能有著共同的“前身”。

        專家點(diǎn)評(píng)：

        精細(xì)的繪制會(huì)傳遞更多的信息，比如卵細(xì)胞和精子的交互次數(shù)不同，決定了生殖過(guò)程中，生殖細(xì)胞出現(xiàn)異常的概率不同，能夠讓人們分析真正會(huì)影響到下一代的遺傳信息，從而指引診斷和治療。

        ——中國(guó)工程院院士喬杰

        2

        從頭再造一個(gè)生命 國(guó)家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心開建

        11月11日，科技部通過(guò)官網(wǎng)宣布，原則同意《國(guó)家合成生物技術(shù)創(chuàng)新中心建設(shè)方案》。中心由中科院天津工業(yè)生物所牽頭建設(shè)，目標(biāo)是突破我國(guó)醫(yī)藥、食品、石化等領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)技術(shù)瓶頸，搶占全球生物技術(shù)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點(diǎn)，推動(dòng)社會(huì)綠色可持續(xù)發(fā)展。

        人才引進(jìn)和梯隊(duì)建設(shè)無(wú)疑是合成生物學(xué)落地起步的“先頭部隊(duì)”。12月16日，中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所發(fā)布招聘信息，其體外合成生物學(xué)中心招聘2名博士后。

        而要實(shí)現(xiàn)“重點(diǎn)突破工業(yè)酶和核心菌種自主構(gòu)建和工程化應(yīng)用的技術(shù)瓶頸制約，引領(lǐng)構(gòu)建未來(lái)生物制造新的技術(shù)路徑”的目標(biāo)，急需原創(chuàng)性基礎(chǔ)研究。

        2018年，我國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在酵母再造領(lǐng)域發(fā)表了多篇突破性論文。對(duì)于酵母等生物的染色體將能夠基于預(yù)設(shè)目的進(jìn)行調(diào)整，既不影響它們的生命進(jìn)程，還能高效地實(shí)現(xiàn)目標(biāo)。今年的藥明康德生命化學(xué)研究獎(jiǎng)杰出成就獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給了天津大學(xué)副校長(zhǎng)元英進(jìn)。他的團(tuán)隊(duì)不僅精準(zhǔn)控制合成型單倍體和二倍體酵母基因組重排，還能創(chuàng)造單條融合染色體酵母。

        通過(guò)“與門”開關(guān)的設(shè)計(jì)，結(jié)合酵母細(xì)胞生活史開發(fā)多輪迭代基因組重排技術(shù)，經(jīng)過(guò)5輪迭代重排，實(shí)驗(yàn)證明可以使細(xì)胞工廠產(chǎn)品的胡蘿卜素產(chǎn)量提升38.8倍。相關(guān)技術(shù)可大幅加速生產(chǎn)菌株的快速進(jìn)化，解析基因組結(jié)構(gòu)變異與功能發(fā)現(xiàn)之間的關(guān)系，提升能源醫(yī)藥化學(xué)品的生產(chǎn)合成。

        專家點(diǎn)評(píng)：

        我們對(duì)合成生物學(xué)的探索將不僅僅是人工基因組的化學(xué)合成再造，還將向著自動(dòng)化和智能化邁進(jìn)。最近，我們已經(jīng)使用合成DNA成功存儲(chǔ)了一段視頻，也成功地讀取了其中的信息。未來(lái)，合成DNA作為信息存儲(chǔ)和讀取的介質(zhì)將給更多交叉學(xué)科帶來(lái)發(fā)展的契機(jī)，提供研究拓展的靈感和方向。

        ——天津大學(xué)副校長(zhǎng)元英進(jìn)

        3

        草地貪夜蛾入侵我國(guó) 全基因組測(cè)序響應(yīng)突發(fā)事件

        2019年1月，草地貪夜蛾由東南亞侵入我國(guó)云南、廣西，200余萬(wàn)畝糧食產(chǎn)區(qū)受害。草地貪夜蛾繁殖能力是一般害蟲的2—5倍，遷移能力極強(qiáng)，一晚能飛100公里……

        情勢(shì)所迫，與它的斗爭(zhēng)，必然包括時(shí)間戰(zhàn)。為了避免糧食生產(chǎn)安全遭到危害，需要通過(guò)基因組學(xué)等加深對(duì)該物種的認(rèn)識(shí)，從根源上進(jìn)行防治。

        草地貪夜蛾的入侵使得全基因組測(cè)序要能跟上突發(fā)事件的緊張節(jié)奏。

        這是一場(chǎng)與物種繁衍入侵競(jìng)速的戰(zhàn)斗。據(jù)介紹，國(guó)內(nèi)多個(gè)單位共同成立研究小組從5月21日接到任務(wù)指令2個(gè)小時(shí)后，確定了項(xiàng)目實(shí)施方案和樣本來(lái)源。次日，他們?cè)趶V州采到了樣本，同時(shí)來(lái)自云南的樣本送達(dá)深圳，當(dāng)天就著手DNA提取等工作;第5天，實(shí)現(xiàn)單管長(zhǎng)片段全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)下機(jī)、5K大片段和WGS上機(jī)測(cè)序以及轉(zhuǎn)錄組上機(jī);第10天，完成了物種鑒定和第一版雌雄兩個(gè)基因組組裝;第15天，轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)下機(jī)，完成組裝補(bǔ)洞和開始基因組注釋;第25天——6月15日，發(fā)布兩個(gè)染色體水平的基因組，確定侵入我國(guó)草地貪夜蛾亞型和可能來(lái)源，文章正式在BioRxiv發(fā)表。

        對(duì)于全基因組的從頭測(cè)序，我國(guó)自主研發(fā)的測(cè)序設(shè)備已經(jīng)將時(shí)間周期從經(jīng)年累月縮短到數(shù)日，而基因測(cè)序技術(shù)的快速響應(yīng)將給農(nóng)業(yè)、醫(yī)學(xué)等帶來(lái)的變化也正在顯現(xiàn)。

        專家點(diǎn)評(píng)：

        不是所有的測(cè)序都是獲得完整的基因組序列，目前絕大部分測(cè)序是對(duì)特定區(qū)域的測(cè)序。從頭測(cè)序難，難點(diǎn)在于獲得盡可能長(zhǎng)的序列進(jìn)行組裝。但從頭測(cè)序好，可以檢測(cè)所有類型的結(jié)構(gòu)變異，無(wú)需與參考基因組進(jìn)行比對(duì)，得到的是基因組的“絕對(duì)值”。“絕對(duì)值”越普及，將更有助于幫助個(gè)體進(jìn)行復(fù)雜疾病的診斷和預(yù)測(cè)。

        ——華大智造COO蔣慧

        4

        抗艾研究現(xiàn)曙光 我學(xué)者探路CRISPR技術(shù)治療艾滋病

        《自然》不久前發(fā)布2019年度十大人物，北京大學(xué)教授鄧宏魁因?qū)RISPR基因編輯技術(shù)應(yīng)用于成年艾滋病患者入選。

        9月12日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了我國(guó)學(xué)者這項(xiàng)“以基因編輯技術(shù)之長(zhǎng)，補(bǔ)‘柏林病人’之短”的探索——鄧宏魁教授與解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心陳虎教授、首都醫(yī)科大學(xué)附屬佑安醫(yī)院吳昊教授等團(tuán)隊(duì)合作，利用基因編輯手段在人體造血干細(xì)胞中失活CCR5基因，并將編輯后的干細(xì)胞移植到HIV(艾滋病病毒)感染合并急性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)，這在世界上尚屬首次。

        其間，基因編輯的造血干細(xì)胞能夠在患者體內(nèi)存活并從“少數(shù)外來(lái)者”繁衍為“絕對(duì)多數(shù)的原住民”，是治愈艾滋病的關(guān)鍵。

        它證明了基因編輯后的造血干細(xì)胞在人體中是安全的，并且能夠存活下來(lái)，甚至有可能“逆境繁衍”。這一結(jié)論給艾滋病患者希望、為臨床研究給出“可為”的示范。

        在接受科技日?qǐng)?bào)記者專訪時(shí)，鄧宏魁表示，最擔(dān)心它們活不下來(lái)，如果基因編輯后的干細(xì)胞難以在體內(nèi)存活，那么患者的生命會(huì)有危險(xiǎn)。正因?yàn)橐曰颊邽橄龋芯繄F(tuán)隊(duì)選擇了更為保險(xiǎn)的基因編輯干細(xì)胞占比輸注的方案。

        自賀建奎事件以來(lái)的一段時(shí)間，基因編輯技術(shù)險(xiǎn)些就此止步臨床，叫停基因編輯的臨床試驗(yàn)和應(yīng)用的呼聲此起彼伏。患者為先還是科研為先?這恐怕是尊重患者知情權(quán)之外，臨床試驗(yàn)倫理的錐心之問(wèn)。

        專家點(diǎn)評(píng)：

        通過(guò)基因編輯敲除成體造血干細(xì)胞CCR5基因，再將編輯后的細(xì)胞移植到艾滋病患者體內(nèi)成為了“功能性治愈”艾滋病的新策略。有必要強(qiáng)調(diào)的是，這里面提到的基因編輯技術(shù)的應(yīng)用是以體細(xì)胞為靶標(biāo)，與“賀建奎事件”中以生殖細(xì)胞和生殖為目的來(lái)編輯CCR5基因，是完全不同的目標(biāo)。

        ——清華大學(xué)艾滋病綜合研究中心主任 張林琦

        5

        快速止血有新招 神奇“膠水”在動(dòng)物模型上“試身手”

        心臟打孔，鮮血噴涌而出，擠上Matrix Gel(網(wǎng)聯(lián)膠)，再用一束紫外光進(jìn)行照射，幾秒內(nèi)，血止住了。Matrix Gel的核心成分是明膠和光板機(jī)分子修飾的透明質(zhì)酸，有了它，在無(wú)需縫合的狀態(tài)下，創(chuàng)口也能完美閉合。

        凝膠的工作發(fā)表在今年5月的《自然·通訊》上，團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人浙江大學(xué)教授歐陽(yáng)宏偉說(shuō)，Matrix Gel是通過(guò)對(duì)FDA認(rèn)證的天然蛋白和多糖進(jìn)行改性而來(lái)，具有很好的生物相容性，臨床投入前景可期。

        同樣是凝血，還有一些科學(xué)家將目光投入到自然的凝血因子中。凝血進(jìn)程是平衡的過(guò)程，幾種凝血負(fù)調(diào)控因子的存在，會(huì)防止凝血過(guò)度。中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所賴仞研究員團(tuán)隊(duì)最近發(fā)現(xiàn)血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白與纖維蛋白原、凝血酶、凝血因子X(jué)IIa和抗凝血酶以不同的親和力相互作用以維持凝血系統(tǒng)平衡，并在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病模型中得到證實(shí)。相關(guān)研究發(fā)表在近期的《細(xì)胞研究》上。

        另一種神奇的多肽小分子ZY4，在和鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌持續(xù)“較量”60代后，抑菌作用仍不會(huì)明顯改變。狡猾的抗藥細(xì)菌，在它的面前變成了如來(lái)掌中的孫猴子，任憑百變也逃不出手心。而抗菌肽ZY4的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可以顯著抑制鮑曼不動(dòng)桿菌和綠膿桿菌在體內(nèi)的擴(kuò)散及綠膿桿菌引起的肺部感染和炎癥。

        ZY4不是天然就有，而是超過(guò)1000個(gè)抗菌肽的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”，賴仞研究員團(tuán)隊(duì)通過(guò)設(shè)計(jì)改造獲得了具有強(qiáng)抗菌活性、高穩(wěn)定性和低毒性的抗菌肽ZY4。相關(guān)研究發(fā)表在12月16日的《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》(PNAS)上。

        專家點(diǎn)評(píng)：

        全新功能的蛋白發(fā)現(xiàn)需要兩個(gè)必備條件，一方面活性肽和活性蛋白的量的積累，一方面形成相關(guān)動(dòng)物模型和平臺(tái)對(duì)功能進(jìn)行解析篩查。越來(lái)越多新肽的功能在不斷發(fā)現(xiàn)和被證實(shí)，比如有毒物種的一些肽擁有抗氧化作用，而一些抗菌肽也在逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

        ——中國(guó)科學(xué)院昆明動(dòng)物研究所研究員姚永剛

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        DNA故事或?qū)⒏膶?美科學(xué)家創(chuàng)建兩對(duì)新堿基

        如果要講地球上DNA的故事，一定會(huì)用“盤古開天地以來(lái)”開篇。然而這4個(gè)堿基的故事在今年被改寫，改寫它的卻不是“上帝之手”。

        今年2月，美國(guó)科學(xué)家首次合成出包含8個(gè)堿基的DNA。實(shí)驗(yàn)表明，合成DNA能像天然DNA一樣存儲(chǔ)和轉(zhuǎn)錄信息。史蒂文·本納領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)，通過(guò)調(diào)整普通堿基——鳥嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和胸腺嘧啶(G、C、A、T，其中A與T配對(duì)、C與G配對(duì))的分子結(jié)構(gòu)，創(chuàng)建出兩對(duì)新堿基：S和B、P和Z。新堿基的形狀與天然堿基類似，但結(jié)合方式不同。隨后，他們將合成堿基與天然堿基結(jié)合，得到了由8個(gè)堿基組成的DNA。

        配對(duì)、螺旋、同源重組甚至中心法則……這些4堿基DNA擁有的屬性8堿基DNA一個(gè)也不落。這一成果首次系統(tǒng)性證明了合成堿基與天然堿基可彼此識(shí)別并結(jié)合，且形成的雙螺旋能保持穩(wěn)定。其他新堿基對(duì)也在開發(fā)中，創(chuàng)建含有10個(gè)乃至12個(gè)堿基的DNA結(jié)構(gòu)成為可能。

        專家點(diǎn)評(píng)

        新研究令人興奮，但距離真正的8堿基合成遺傳系統(tǒng)還有很長(zhǎng)的路，一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是，合成DNA是否可被聚合酶復(fù)制，因?yàn)檫@決定了有絲分裂和遺傳。

        ——英國(guó)劍橋大學(xué)合成生物學(xué)家菲利普·霍林格

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        人類器官“借腹”擴(kuò)繁 日批準(zhǔn)用動(dòng)物胚胎培育可移植器官

        人類胚胎的一部分將在代孕動(dòng)物的子宮中成長(zhǎng)。

        這波操作今年3月獲得了日本政府的許可。據(jù)《自然》雜志報(bào)道，日本東京大學(xué)、美國(guó)斯坦福大學(xué)的生物學(xué)家中內(nèi)啟光計(jì)劃將人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)植入小鼠和大鼠胚胎，并將胚胎植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)。從“活工廠”源源不斷生產(chǎn)出可用于移植的人類器官。

        據(jù)報(bào)道，日本在制度上許可的理由是針對(duì)器官移植捐贈(zèng)率低及易出現(xiàn)排異反應(yīng)的現(xiàn)況，預(yù)計(jì)將為糖尿病等開啟治療新方向。

        器官移植的補(bǔ)缺，有人嘗試讓人類器官“借腹”擴(kuò)繁，有人嘗試讓動(dòng)物器官被人接納。多項(xiàng)研究利用基因編輯的方法經(jīng)過(guò)多個(gè)基因改造后可使得豬器官“顯得無(wú)害”，在移植后避免人體免疫排斥、血液凝塊以及其他免疫攻擊。

        是否真的無(wú)害?研究者正在嘗試將其移植到非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物上做臨床前試驗(yàn)研究。有報(bào)道戲稱：唐僧想借八戒的器官，先問(wèn)悟空。

        專家點(diǎn)評(píng)

        幾年以前，我們有點(diǎn)像 George Church(聲稱幾年內(nèi)能實(shí)現(xiàn)跨物種異體移植的外國(guó)學(xué)者)一樣樂(lè)觀，因?yàn)槲覀円呀?jīng)得到了肺臟和腎臟缺陷的豬，唯一要做的是找到理想的人的干細(xì)胞，讓它們?cè)谪i體內(nèi)長(zhǎng)出人的肺臟和腎臟。但這幾年的反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，事情遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有當(dāng)初想象的那么容易，人的細(xì)胞和豬的細(xì)胞之間不能很好互動(dòng)。

《電鰻快報(bào)》